最近一位患者问到

精子少直接做试管婴儿就好了

为什么医生建议做基因检测

检查Y染色体呢？

对于这个问题，首先医生肯定是为患者着想，不仅是要能怀孕，更重要的是要生育健康的孩子，那么什么情况下会建议患者做基因检测呢？我们来好好捋一下：

一．男性不育

男性不育是由多种因素（男性精子形成、发育、成熟障碍或精子输出受阻）导致的，育龄夫妇有正常性生活，且未采用任何避孕措施，婚后1年不能受孕的男性因素的总称。

根据中国人口协会、国家卫健委发布的《中国不孕不育现状调研报告》显示数据，我国不孕不育患者超过5000万，发病率持续上升，整体不孕不育率上涨到16.4%，这意味着每6-8对夫妇中就有1对面临着不孕不育的问题。男性因素占50%。大多数患者无法获得明确的病因诊断。

二．遗传因素与男性不育

在这些男性不育患者之中，约有30%的患者由遗传学因素导致。基因变异占比20%左右，染色体异常或基因变异导致的非梗阻性无精子症可高达25%。主要可表现为少精子症、无精子症、重度弱精症、精子畸形率高、精子无运动能力等。遗传问题还可导致男性第二性征发育异常、睾丸体积偏小或隐睾、女方反复流产、ICSI（第二代“试管婴儿”卵胞浆内单精子显微注射技术）治疗失败等问题。

超过2000个基因参与精子发生调节，超过1000个基因在男性生殖细胞中特异性表达，其中任何一个基因突变都有可能导致缺陷，从而产生性发育异常、无精子症、少/弱/畸形精子症。

遗传学因素导致的男性不育会存在用药治疗无效的情况。如果这部分患者没有通过遗传学检查明确诊断，可能会继续尝试性用药或盲目手术治疗，从而延误病情、增加患者痛苦和医疗费用。

三．什么是基因检测？

基因是“生命天书”，决定着人的生老病死，是健康、靓丽、长寿之因，是生命的操纵者和调控者。

人体发育可以比喻成 “盖楼房”，基因则是一本蓝图，而蛋白质、糖、微量元素等等则是砖瓦、水泥、钢筋。基因出现变异，是蓝图出现错误，属于“先天” 问题。而 “施工过程” 出现的问题则属于后天问题。

人类基因受之于父母，与生俱来，通过指挥蛋白质的合成来控制我们的生物性状。基因检测是通过血液、其他体液或细胞对DNA进行检测的技术。

四．什么是“生育基因检测”

不孕不育可以是 “蓝图” 问题，也可以是 “施工” 问题。例如，遗传物质产生改变，属于先天问题；而抽烟、喝酒、接触污染等环境问题属于后天问题。对于后天问题，相对来说容易治疗；而对于先天问题，目前较难治疗，大多只能通过辅助生殖技术完成生育。

不孕不育已证明和特定的基因有关系，目前已经发现超过 100 个基因和男性不育相关。基因检测可以检查与生育功能有关的基因是否发生了 “突变”。

五．测了有什么用？

1.辅助医生完成确诊

一旦完成确诊，则可减少尝试性治疗，例如一些药物的使用。由于精子产生周期为 74 天左右，患者必须进行长达 2 个半月的药物治疗，才可以知道是否有效果。如患者是由于遗传问题导致的精子发生障碍（如 Y 微缺失、减数分裂停滞相关基因变异）或精子畸形（如头部或尾部畸形），通过药物治疗是不可能起到相应作用的。在这种情况下，可以依据确诊结果，建议患者不要继续用药治疗，而采取试管婴儿方案。

另外，在某些特定的情况下，遗传学诊断可能会对治疗策略产生影响。在性发育异常（例如睾丸体积偏小、男性化不足、青春期发育迟缓）的患者中，有时会使用激素治疗。然而，同样是核型 46，XY 患者，可能存在多种临床表现非常类似的诊断，如雄激素不敏感，5α- 还原酶缺乏综合征，睾丸间质细胞发育不良等。通过基因检测明确诊断后，治疗方案的制定会更有针对性，预后更加明确。

最后，明确病因可以减少患者疑虑，减少辗转求诊的情况。

2.指导优生优育

优生优育指致病遗传变异在父亲发现后，在子代中进行遗传阻断。如果相关致病基因变异被发现，需要进行遗传咨询，判断后代会出现同样疾病的概率。如有必要，则需要进行产前诊断，或胚胎植入前遗传学诊断（PGD）。

另外，如果变异是来自父亲或母亲遗传，则应该注意家族成员的不孕不育问题，早发现早干预，避免出现生育力降低的情况。

六．对于男性因素不育的男性，建议进行哪些基因检查？

说到这个问题，一直是陈主任心头之痛啊......

对于无精子症、严重少精子症或者特殊精液状态的患者，陈主任通常会要求患者进行详细的基因检测分析。

患者听到“基因检测”四个字之后的第一反应就是 —— 陈主任，这个染色体我们做过的！

染色体三个字，基因检测四个字，为什么非要混为一谈啊！所以陈主任一直会告诫患者及其家属，请不要用你对疾病的认知，来衡量医生对疾病的专业度！

筛查核型异常、CFTR基因、Y染色体微缺失已成为男科临床实践中的常见操作，在过去的经验中帮助解释了约10%的不育病例

通过基因捕获测序或全外显子组测序检测有助于提高40%-60%的诊断率

三种最常见的基因测试是：

1, 核型（也称为染色体分析）：该测试检查染色体的数量和``设置‘‘，并可以检测一个人是否缺失或拥有整个染色体的额外副本，或很大一部分遗传密码。

染色体异常发生率为 5.8%，是导致性发育异常的最主要原因

Klinefelter综合征 （46，XY/47，XXY）

男性不育中最常见的性染色体异常，约占3%-4%的病例

高达50%的患者可恢复精子，较年轻时进行TESE时，精子回收率较高；如睾酮水平减退，可考虑雄激素替代治疗

无精子症或少精子症男性(精子＜1000万/mL)，及有复发性自然流产、畸形或智力低下的家族史患者均应进行核型分析

2, Y染色体微缺失测试：这可确定Y染色体部分是否缺少正常精子生产所必需的遗传信息。

男性无精子症和少精子症患者约10-15%存在Y染色体微缺失

AZF区缺失

AZFc 缺失最常见，占65%-70%

AZFb 和 AZFb+c或AZFa+b+c 区域的Y缺失，占25%-30%

AZFa区缺失罕见，占5%

在精子浓度＜500万/ml的不育患者中，强烈建议检测AZF缺失

AZFa或AZFb完全缺失TESE预后非常差。TESE推荐用于AZFc缺失的男性，成功率高达约80%

3, 囊性纤维化（CF）基因测试：囊性纤维化是一种遗传（遗传）疾病，主要影响肺部。 最近的研究发现囊性纤维化的“变异”形式仅影响男性生育力。 囊性纤维化基因测试旨在寻找可导致男性不育的囊性纤维化基因中的拼写错误（突变）。

基因测试的结果可以帮助您的生育专家了解在睾丸中找到精子的可能性。 基因疾病专科的医疗保健提供者还可以向人们提供他们的基因检测结果，并建议他们是否可能将遗传异常传给未来的孩子。

七．测哪些基因？

对哪些基因进行检测，需要根据患者的临床表现来判断。临床表现可大致分为性发育异常（如睾丸体积偏小、男性化不足等）、无精子症、少 / 弱 / 畸形精子症三类，每一类中均可进一步细分。需要根据不同的表型类别，初步判断临床表现和哪些基因相关，从而选择这些基因进行测序。

1.梗阻性无精子症:先天性输精管缺如

先天性输精管缺如(CAVD) 是梗阻性无精子症的重要病因之一，占不育男性的1%~2%

CAVD分为先天性单侧输精管缺如(CUAVD) 和先天性双侧输精管缺如(CBAVD)

CBAVD和部分CUAVD 被认为是囊性纤维化的轻度临床表现

致病基因

CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子）是囊性纤维化的致病基因

CFTR变异可解释 68%~80%的CBAVD，以及约46%~67%的CUAVD

除CFTR外，ADGRG2 基因可解释约2%的CBAVD病因

检测意义

CBAVD患者和不存在肾脏异常的 CUAVD患者应筛查CFTR基因，如存在变异，应继续筛查配偶CFTR基因，以判断后代患囊性纤维化风险

中国CAVD患者人群不存在高频率热点变异（如F508del），推荐直接筛查CFTR基因全部编码区和IVS9-5T

推荐同时筛查ADGRG2基因，如存在变异，患者男性后代无遗传风险，女性后代为变异携带者

中国CAVD患者人群推荐直接筛查CFTR基因全部编码区和IVS9-5T

使用Sanger测序的家族分离分析证实，患者的这两个变异处于复合杂合状态（图1）。对于T插入，患者和父亲为杂合 变 异，母 亲 为 野 生 型（ 图 2 a ）. 对 于 两 条 染 色 体 的IVS9-(TG)m(T)n等位基因，患者为TG11-7T/TG13-5T，父亲为 TG11-7T/TG12-7T，母亲为 TG12-7T/TG13 - 5T （图 2b）。 因此，患者遗传了父亲的T插入和母亲的TG13-5T。此外，先证者的儿子携带一个杂合的T插入，并且在每条染色体上都有 TG11-7T/TG12-7T

单基因致病变异

2.梗阻性无精子症:常染色体显性多囊肾病

病基因测意义

常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）的男性患者可出现精囊腺、附睾前列腺部位等生殖道囊肿，引起严重少弱精子症、死精子症甚至梗阻性无精子症，进而导致不育

致病基因

PKD1、PKD2和GANAB基因变异可引起ADPKD，分别占比80%~85%，15%~20%和

0.3%左右

检测意义

PKD1基因存在6个具有极高序列相似性的假基因，需要优化NGS捕获探针和Sanger 测序验证引物，以达到准确检出目的

由于ADPKD为常染色体显性遗传性模式，遗传概率为50%，建议遗传咨询，在生育时建议采取产前诊断或胚胎植入前基因检测（PGT），避免疾病遗传给后代

3.单基因致病变异

NOA和重度少精子症的致病基因主要与精子发生相关，睾丸病理学表型可从MA至SCOS

致病基因

包括且不局限于：

精原细胞增殖及分化（例如：NANOS1、SOHLH1)

联会复合体形成（例如：SYCE1、SYCP2、SYCP3、TEX11、ME1OB)

同源重组修复（例如：TEX15、FANCM)

细胞间桥形成（TEX14）

其中，TEX11变异可解释约2%的NOA病因，其他基因所占比例尚不明确

检测意义

上述基因变异导致的NOA患者，临床上通过手术获得精子的成功率较低，推荐对NOA 患者在手术取精前，使用NGS对无精子症相关致病基因进行检测

4.精子尾部畸形

主要分为MMAF与原发性纤毛运动障碍（PCD）两类

MMAF主要表现为精子尾部形态异常。由于精子尾部畸形影响精子运动能力，从而导致MMAF 患者往往还伴发严重的弱精子症

PCD主要表现为呼吸道纤毛运动障碍导致的慢性呼吸系统炎症( 支气管扩张和鼻窦炎) ， 如果合并胚胎节纤毛运动障碍导致的内脏转位则称为Klinefelter综合征

致病基因

Ben Khelif等首次提出MMAF概念并报道了第一个致病基因DNAH1。截止目前，共报道了超过20个致病基因，可以解释大约60%的MMAF病例，PCD与MMAF致病基因有所重叠，例如CCDC39基因除了导致PCD之外，同时也被证实与MMAF表型有关左右

检测意义

遗传原因导致的MMAF不建议药物治疗，使用ICSI可有效帮助患者实现生育，因此需要通NGS进行MMAF相关基因检测

6.精子头部畸形:大头精子症

接近100%形态异常的精子，具有低运动、超大不规则头部、中段和顶体异常以及多达 ６个鞭毛，大多数的配子是多倍体

致病基因

AURKC是第一个也是目前唯一一个被发现的人类大头精子症致病基因,参与调控染色体分离和细胞质分裂，致病变导致减数分裂失败和多倍体

检测意义

通过基因检测明确为AURKC基因变异的大头多尾精子症患者，由于精子染色体大多呈非整倍体，辅助生殖技术治疗预后较差

7.精子头部畸形:无头精子症

精液中的精子30%~100%为头部缺失、头部与尾部断开或连接松散。鞭毛前端有一“极小头”，看起来像不透明的小点，呈淡粉色、无细胞核，缺乏精子头部特征。大部分的尾部可以活动，但只有极少数可以前向运动

致病基因

SUN5、PMFBP1、TSGA10、BRDT、HOOK1、CEP112、SPATC1L、ACTRT1是已知的无

头精子症致病基因。基因缺陷导致精子头部和尾部的结合在不同位点断裂，ICSI时建议选择头尾交接精子注射

检测意义

无头精子症患者几乎无法完成自然生育，ICSI是此类患者获得后代有效的方法

8.精子头部畸形:圆头精子症

精子头部呈圆形且伴顶体缺失

致病基因

DPY19L2、PICK1、SPATA16等基因致病变异已证实会导致人类精子顶体完全缺失和圆头精子，DPY19L2定位于12q14.2，目前被认为是人类圆头精子症的主要致病基因

检测意义

明确由于基因变异导致的圆头精子症患者，其生育后代的唯一途径为ICSI，一般需结合卵母细胞激活完成受精

9.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是由于下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足的疾病(临床根据患者是否合并嗅觉障碍，将IHH分为两类: 伴有嗅觉受损者的Kallmann综合征和嗅觉正常的IHH（nIHH）

特发性低促性

致病基因能减退症

2.5%的患者可发现2个或2个以上的基因变异，即存在寡基因致病模式

IHH可伴发其他身体异常，如联带运动（AN0S1）、牙发育不全（FGF8/FGFR1）或听力损失（CHD7）等，应在临床检查中加以关注，以降低漏检率

中国人群IHH患者中常见的基因异常有PR0KR2、CHD7、FGFR1、AN0S1等，

推荐优先进行筛查

检测意义

IHH致病基因遗传模式各有不同，例如AN0S1基因为X染色体隐性遗传，而

FGFR1和PR0KR2为常染色体显性遗传

需注意的是，部分常染色体显性遗传的IHH基因存在外显率不全，即使变异

遗传给后代，也可能不发病或症状较轻微，在遗传咨询时需加以说明

基因检测结果可能用于提示IHH治疗，鼓励有条件的医疗中心进行相关研究

推荐使用NGS对IHH致病基因进行检测

八．谁应该进行男性因素不育的基因检测？

“男性因素不育”是男性中任何病症的名称，可能是夫妻无法生育的原因。 在寻求治疗不育症的所有夫妇中，有一半是男性因素。

大量夫妻有男性不育症。 不幸的是，实际发现男性因素不育的遗传原因的总体机会非常低。 但是，某些条件可能会增加这些机会。 如果您患有以下一种或多种情况，您的生育专家可能会建议您进行基因检测：

◆不明原因的男性不育症患者、女性不孕症患者；精子数量极少，或精液中没有精子

◆无明确原因发生死胎、自然流产或胎停育的女性；

◆有不良孕产史的女性，如习惯性流产、死胎、死产等；

◆试管婴儿尝试失败的人群；

◆男性不育患者选择单精子卵胞浆内注射（ICSI）或体外受精（IVF）生育子代前。

九．男性不育：治疗前景

当一对有男性原因不育的遗传原因的夫妇想要生育时，会发生什么？

当男人有不育的遗传原因时，一些夫妇会决定不使用男人的精子来怀孕。 这些夫妇可以选择使用供体精子，收养或抚养的一种称为宫内授精的程序。 有些夫妇会选择没有孩子。

当发现具有遗传原因的不育症男性的精子时，精子的数量通常很少。 在许多情况下，这些精子可通过称为胞浆内精子注射（ICSI）的技术在实验室中用于使妇女的卵受精。

查找精子的技术称为“精子检索”。 以下是最适合男性不育遗传原因的选择：

克氏综合征：大多数患有克氏综合征的男人不会有精子射精。 但是，有可能使用称为显微外科睾丸精子提取（MTESE）的技术在睾丸中找到精子。 在某些情况下，激素药物可能会增加MTESE期间发现精子的机会。

Y染色体微缺失：Y染色体微缺失的男性在睾丸中发现精子的机会取决于Y染色体缺失的部分。 如果您的生育医生认为在睾丸中有发现精子的机会，他或她可能会建议进行MTESE手术。

囊性纤维化基因突变：由于CF基因突变似乎不会影响精子的产生，因此大多数患有这种情况的男性都会正常地精子。 在许多情况下，可以使用一种称为经皮附睾抽吸术（PESA）的技术来恢复精子。

十.检测的局限性有哪些？

1.阴性报告

完成基因检测后，有一定几率会拿到一份 “阴性报告”。它说明本次所检测的基因中，没有可能导致疾病的变异。可能有以下原因：

不育问题不是由遗传问题所导致（概率最大）

不育问题仍然存在遗传原因，但不在检测范围内（概率低）

遗传问题在检测范围内，但由于检测方法限制，无法检出（概率极低）

虽然男性不育相关新基因仍在不断报道（也就是说没有进入临床检测），但它们都是较为罕见的基因（常见的早就被发现了）。所以，可以认为受检者不育问题大概率不是由于遗传变异导致的。

2.检出临床意义不明的变异

在这种情况下，虽然报告为 “阴性”，但在附表中罗列了“临床意义不明” 的变异。这是由于致病证据不足，导致变异位点无法分类，可能致病，也可能是良性。这时需要配合遗传咨询门诊，进一步收集临床证据（例如更详细的临床表现、家族遗传情况等），将临床意义不明划为致病或良性。

3.常见 Q＆A

关于检测的价格问题

男性不育基因检测项目使用第二代高通量测序技术，可同时对上百个不育相关基因进行测序。相对于 PCR 技术（如 Y 染色体微缺失检测）或第一代测序技术（单个基因筛查等），高通量测序技术检测覆盖面大，漏检率更低。目前，基于 PCR、一代测序的价格为数百元，而基于高通量测序技术的价格为数千元以上。该技术目前已在无创产前筛查、肿瘤伴随诊断、遗传病诊断等领域广泛应用，国家已出台多项政策法规支持该技术在临床中的开展。

关于检测周期

不同于 PCR、一代测序方法，高通量测序检测需要完成以下步骤，共需 10 个工作日（样本质检合格起算）：

DNA 抽提和质检（约 2 个工作日）

DNA 测序文库构建（约 3 个工作日）

DNA 测序（约 1 个工作日）

生物信息学分析（约 2 个工作日）

遗传学分析和出具报告（1 个工作日）

报告复核（1 个工作日）

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