顶级期刊Nature reviews. Urology针对男性不育详细整理了遗传因素，不失为当前难得的科普材料，本公众号邀请Anya同学进行了翻译整理，欢迎转发！

前面内容请见

男性不育的遗传因素(一)

男性不育的遗传因素（二）

男性不育的遗传因素（三）

男性不育的遗传因素（四）

男性不育的遗传因素（五）

生精质量障碍

生精质量改变可能涉及精子的形态和运动性能(例如染色质和DNA完整性)，可由先天和后天因素诱导。四种特殊的表型，包括大精子症，圆头精子症，精子鞭毛的多重形态学异常(MMAF)和原发性纤毛运动障碍(PCD)基因突变已被确认，目前可用于临床基因检测。

大精子或精子巨头症

大精子症或精子大头畸形的特征是精子大头及多鞭毛。这种情况很罕见，在低生育能力的人群中占比低于1%，通常与少弱精子症有关。迄今为止，AURKC突变是唯一确认的导致精子巨头畸形的遗传原因。在减数分裂细胞中，AURKC编码染色体传递复合体中的一个丝氨酸/苏氨酸-蛋白质激酶，是帮助减数分裂中染色体正确分离和胞质分裂的关键。在受巨精子症影响的87.7%的男性中，检测到AURKC基因(c.144delC)第三外显子的一个胞嘧啶纯合缺失。

这种突变导致生成缺少激酶结构域的截断蛋白，导致减数分裂受到影响。在两次减数分裂都受到影响的情况下，生成的精子是四倍体。有趣的是, 北非五十分之一(2%)的男性中存在杂合突变的144delC，可能是由于减数分裂纺锤体装配检查点的放松导致精子产量增加，从而使杂合携带者具有选择性优势。不过这种突变似乎仅限于北非患者，而在欧洲男性中，6号外显子(p.Y248*)的无义突变相对常见(10%)。

除了上述突变之外，还有一些罕见的突变已报道(如p.C229Y and c.436-2A>G), 同时少数患者的精子大头畸形也可能与目前未知的遗传缺陷有关。由于射精中包含精子(通常精子在数量上是正常的)，患有大精子症的男性在接受ART治疗前都应该接受AURKC突变检测。基因检测后，可能会出现两种不同的情况:发现纯合或复合杂合突变，或该基因中没有突变。在第一种情况下，即使在精子细胞器形态学检查后也不建议使用ICSI，因为所有的精子都是多倍体(而且大多是四倍体)，所以正常的胚胎发育是不可能的。相比之下，在无突变的患者中，ART治疗可以考虑使用，但是精子应该通过FISH来评估整倍体精子的比例；这种情况下是有成功的可能性。对于非整倍的精子，可以建议PGD。

圆头精子症

圆头精子症非常罕见，影响0.1%的不育男性，其特征是产生圆头、无顶体精子，因为不可能发生顶体反应无法使卵母细胞受精。在小鼠模型中，有大于50种不同的基因突变导致圆头精子症，但在人类中，只有4个基因(DPY19L2、ZPBP、PICK1和SPATA16)的突变被证明与这种疾病有关。

在圆头精子症患者中最常见(60%-80%)以及被确认的遗传缺陷与DPY19L2有关(12q14.2)。DPY19L2编码的蛋白是精子发生过程中精子头部伸长和顶体形成所必需的，而DPY19L2突变导致这个过程被抑制。最常见的突变是基因完全缺失，机制与已报道的AZF缺失类似。DPY19L2位于两个长28 kb的部分重复序列的中间，这使得非等位同源重组容易发生。DPY19L2完全缺失的病例占DPY19L2相关圆头精子症病例的80.4%，而其余病例是由基因内缺失和点突变(纯合和复合杂合)造成的。突变主要在产生100%圆头精子症患者中发现；因此，遗传分析只能局限于这种情况。由于完全基因缺失的频率很高，使用实时定量PCR进行基因检测，然后进行断点定义和突变筛选，是很容易的。

100%圆头精子症患者的唯一生育选择是ICSI，尽管在受精、怀孕和活产率方面，ICSI的成功率低于同年龄组其他类型的不育患者。缺乏顶体精子磷脂酶C -ζ,导致卵母细胞无法激活。因此，人工卵母细胞活化(AOA)被认为是完全圆头精子症患者接受ICSI的一种选择。然而，AOA的安全性一直受到质疑，因为细胞内钙浓度的持续增加可能会影响下游的分子作用，因此这项技术仅限于那些100%圆头精子症(无顶体残留）的病例中使用。圆头精子症患者精子非整倍体、DNA损伤和表观遗传改变的高发生率可能解释了怀孕率低的原因。然而，并非所有患者都存在高的精子非整倍体和精子DNA碎裂情况(SDF)，尤其是仅有部分存在形态学缺陷时。在圆头精子症患者的精子中同时也发现了由组蛋白-精蛋白转变引起的染色质凝集异常现象，这种变化可能增加DNA对断裂的敏感性，并解释了SDF的高发生率。在单体型的精子畸形中，遗传缺陷的确定在生殖预后方面似乎没有精子巨头畸形那么重要，因为导致表型的遗传改变和精子非整倍体的增加之间没有明确的联系。然而，考虑到DPY19L2的完全缺失并不罕见(由于该区域的结构易感性)，建议筛查男性携带者的女性伴侣，以预测对后代生殖的可能影响。

精子鞭毛的多种形态异常和原发性纤毛运动障碍

MMAF的定义是由于精子鞭毛的嵌合性的形态学异常(包括无鞭毛、卷曲、弯曲、角化、不规则或短鞭毛)而导致的一种异常精子症。DNAH1的突变似乎导致了25%的MMAF。DNAH1编码轴索内动力蛋白臂重链，它的缺失导致鞭毛轴丝严重紊乱，经常缺少中心对(9 + 0结构)。除了这个基因，在一个意大利病人身上也发现了AKAP3和AKAP4的部分缺失。PCD(亦称纤毛运动障碍综合征)是一种罕见的常染色体疾病，由于纤毛和鞭毛的运动缺陷，表现为隐性的、多系统的、慢性呼吸道感染、内脏器官异常定位和弱精子症。由于诊断的复杂性，这种疾病可能经常是诊断不足的。DNAI1和DNAH5异常占所有PCD病例的30%；另外26个基因的突变可能导致各种纤毛超微结构缺陷，解释了PCD 70%的遗传原因。大多数PCD患者在光学显微镜下精子形态正常;然而，超微结构缺陷例如缺乏动力素臂、微管易位和缺乏径向辐照面，只有通过电子显微镜才能检测到的(图4)。

2015年，在患有PCD的两姐妹中观察到DNAH1 (MMAF候选基因)的纯合突变。这一观察结果引发了一种新的“表型连续统一”假说，从不育的PCD患者到没有PCD或轻度PCD表现的MMAF患者。由于涉及纤毛发育和功能的基因众多，MMAF可能是经典PCD的表型变体，影响精子鞭毛的突变可以在其他纤毛组织中的通过其他基因来补偿。多个文献报道鞭毛异常与非整倍体频率升高和ICSI结果不佳有关。有功能的DNAH1缺乏导致严重紊乱的轴索，通常为中央对缺失的9 + 0结构。这种结构改变可能导致早期胚胎卵裂动力降低及着床率降低;然而，与非DNAH1突变的MMAF患者和非MMAF夫妇相比，MMAF(有或没有DNAH1突变)患者的受精、妊娠和活产率没有差异。

有趣的是，MMAF合并DNHA1突变的患者非整倍率低，精子DNA完整性正常，这表明并非所有MMAF患者都有染色体异常的风险。平均而言，MMAF患者的平均受精、怀孕和活产率分别为63%、57%和43%。为了更加完善这种疾病的定义和描述其MMAF患者的预后生殖结果,未来的研究需要结合分析遗传因素(已知基因的筛查和通过NGS发现新基因)，描述使用电镜超微结构的精子畸形,和ICSI的评估结果。对于PCD患者，目前数据显示受精率为58%- 65%，怀孕率为45%-55%，活产率为35%-36%。怀孕的报道大多是正常的,孩子基本是健康的，但PCD的患者传递其他缺陷(如异常定位内部器官和慢性呼吸道感染)的风险比不孕更高，所以为希望使用ART技术的患病夫妇进行遗传咨询是非常必要的。

作者介绍

Anya  上海寻因生物遗传分析师，上海寻因生物科技有限公司主要提供临床生物信息学培训（最新一期点这里）、基因分析工作站（点这里查看详情）、生信流程搭建（单基因遗传病流程、NIPT-PLUS、CNV-seq、WES-CNV分析）、临床遗传病分析外包与重分析（特色：WES-CNV）、遗传病科研服务(具有高性价比和个性化定制分析的优势)等。

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