关键词（KEYWORDS）

●男性不育症 ● 男性健康 ● 身体健康

疑难解析（KEY POINTS）

身体健康与男性不育症相关。

男性不育症与健康之间的潜在关联包括遗传、发育和生活方式因素。

男性不育症有可能是肿瘤性、心血管性、代谢性、自身免疫性疾病、住院治疗及死亡率的预测因子。

需要进一步的研究来阐明男性不育症影响整体健康的机制。

引言

几千年来，人类一直对生殖感兴趣，因为生殖是所有生物的本能，并且是一个社会、文化和医学问题。在土耳其伊斯坦布尔考古博物馆展出的4000年前的亚述粘土结婚合同碑上首次提到不孕和代孕。

不孕不育症的定义是在无保护的性交后1年内无法怀孕。Agarwal及其同事证明，全球不孕不育症夫妇的估计人数为4850万，并计算了全球范围内的男性不育率。

大约有15％的夫妇受到不孕不育症的影响，男性因素不育在50％的不孕不育夫妇中起作用，而其在20％至30％的不孕不育病例中是唯一的原因。越来越多的文献表明，男性不育症与许多其他疾病，包括肿瘤、心血管、自身免疫和其他慢性疾病之间存在着联系，而这些疾病与更广泛的结局，如住院治疗和死亡率有关。这些联系的确切性质仍然不清楚，尽管普遍假设的病因机制包括遗传、发育和生活方式因素。本综述旨在调查这些关联的现有数据，以便更好地了解男性不育症与整体躯体健康之间的关系，并探索该领域的一些新观点。

遗传性关联

考虑到人类基因组大约10%参与了生殖，有理由假设影响生殖的基因突变也可能影响另一个器官系统。例如，Klinefelter综合征（47,XXY基因型）是原发性性腺功能减退症的遗传原因，除了该综合征的性腺外表型表现，如心血管疾病、代谢综合征、胰岛素抵抗、糖尿病和癌症的风险增加外，还可导致男性不育症。另一个典型的例子是囊性纤维化跨膜电导调节蛋白（CFTR）基因突变，该基因可导致先天性双侧输精管缺如或附睾梗阻而引起男性不育，同时也导致囊性纤维化表型。

其次，在非梗阻性无精子症（NOA）男性中也发现了导致Lynch综合征的MLH1基因突变。ERCC1和MSH2则是其他被发现与DNA错配修复、非梗阻性无精子症和结直肠癌发生有关的基因。此外，有证据表明，患有NOA的男性在DNA修复机制和细胞周期调节方面的缺陷率较高，而在无精子症男性中发现的癌症率较高。其次，患有NOA的男性端粒长度也较短，这可能与早衰有关。

涉及Y染色体的缺失会损害精子发生。Y染色体微缺失也可能涉及SHOX（矮小同源盒）基因，其单倍体不足或单倍的基因剂量不足可导致身材矮小。最近发现与氧化应激途径基因（超氧化物歧化酶-SOD2-lle58Thr和SOD2-rs4880、过氧化氢酶CAT C-262T、谷胱甘肽过氧化物酶1-GPX1-Pro200Leu）相关的4个潜在的功能多态性与男性不育症风险增加有关。

此外，Ben Rhouma及其同事指出，有33个基因被认为是导致非综合征性男性不育的原因。基于全基因组分析技术的发展允许开发出更成功的方法来鉴定诱导不育表型的新基因和基因突变。因此，生殖健康和身体健康之间可能出现新的遗传联系。

发育的联系

由大卫·巴克（David Barker）提出的成人疾病的胎儿起源概念认为，宫内事件可能影响个体在成年后罹患疾病的风险。类似地，Skakkebaek及其同事提出的睾丸发育不全综合征（TDS）表明，子宫内暴露可以改变生殖器官的正常生长和发育。TDS与一些男性生殖器异常有关，包括精液质量差、尿道下裂、隐睾和睾丸癌。尽管原因尚不清楚，但有人提出了环境暴露，包括化学暴露或辅助生殖技术。事实上，研究发现通过体外受精和卵胞浆内单精子注射而受孕的儿童有更高的隐睾和尿道下裂发生率以及更高的早产和低出生体重发生率。此外，早产儿患各种全身疾病的风险更高，包括心血管疾病和糖尿病。其次，研究表明通过卵胞浆内单精子注射而受孕的年轻男性与未经辅助受孕的男孩相比，精子浓度和精子总数更低。另一方面，在接受不育评估的男性中，即使考虑到受孕方式，精液参数与活产或死产的缺陷率之间也没有显著关系。

生活方式联系

研究表明，生活方式因素与男性不育症之间的关系类似于许多生活方式因素与慢性疾病发生的相关性。现有的资料表明肥胖对男性的生育力具有负面影响。对包括Sermondade及其同事在内的21项研究的荟萃分析表明，随着体重指数（BMI）的增加，少精子症和无精子症的几率也增加。体重指数提供了生育力和慢性病之间的另一个联系，因为超重和肥胖的男性面临不良健康后果的风险。在不孕不育夫妇，肥胖与精液量减少、精子活力降低和勃起功能障碍有关。然而，有足够的文献支持通过饮食和运动来减轻体重、戒烟和节制饮酒对男性生育能力有积极作用。

某些生活习惯，如吸烟，会对健康和生殖产生负面影响。LI及其同事进行的荟萃分析显示，吸烟是降低精液质量的独立危险因素。相比之下，男性生育能力与饮酒之间的关系尚不确定，因为研究表明适度饮酒与精液质量没有不利关系。另一项研究发现男性受孕的可能性与饮酒无关。

接下来，越来越多的证据表明，当前的健康状况与男性生育能力有关。Salonia及其同事证明，与生育男性相比，不育男性合并症的比率（通过查尔森合并症指数[CCI]衡量）明显更高。随后对9387名男性进行的横断面研究表明，CCIs的增加与精液体积、精子浓度、精子总数和精子活力的下降有关。当考虑特定的合并症时发现高血压、心脏病和外周血管疾病的男性精液参数异常率增加。此外，有证据表明对合并症的治疗可以改善生育能力。Shiraishi和Matsuyama发现，已成功治疗各种合并症（例如高血压、高血脂症）的男性的总运动精子数量显著提高。

感染性病因也可能影响身体和生殖健康。例如，在一些发展中国家流行的血吸虫病，由于激素失衡、睾丸组织损伤和生殖道梗阻可以导致不育。人乳头状瘤病毒（HPV）可能是男性不育的危险因素，因为一些研究表明不育男性中高危HPV的患病率高于生育男性。

男性不育症与肿瘤性疾病

癌症及其治疗会损害男性生育能力。然而，新的证据表明男性不育症与恶性肿瘤发病风险之间存在联系。研究得最好的例子是不育症和睾丸癌之间的关系。许多研究小组已经探讨了这一相关性。丹麦的一项队列研究对30000多名男性进行了调查并报告精子浓度低、精子活力下降和精子形态变差都与睾丸癌的发病率增加独立相关。此外，一项针对加利福尼亚州51000对不孕不育夫妇的大型美国多中心队列研究发现，确诊的男性因素不育与睾丸癌发病率增加近三倍相关。另一项美国研究使用商业保险索赔数据对超过75000名不育男性进行了调查，并发现不育男性群体中所有癌症、睾丸癌以及非霍奇金淋巴瘤的发病率都较高。尽管男性不育症和睾丸癌之间的病因需要更多的研究，但如前所述，假设的潜在机制包括发育、遗传和环境病因因素。

不育与前列腺癌之间的联系尚不确定，文献中的数据相互矛盾。2010年一项回顾性队列研究对22562名接受过生育能力检测的加州男性进行了调查，结果显示不育男性患高级别前列腺癌的风险增加，但总体前列腺癌的风险没有增加。相反，2016年对20433名接受精液分析的男性进行的回顾性队列研究发现，不育与前列腺癌风险之间没有关联。此外，瑞典一项445名前列腺癌患者的巢式病例对照研究显示，不育男性患前列腺癌的几率较低。

有趣的是，最近有数据表明男性不育症不仅可以作为个体男性健康的生物标志，而且还可以作为受影响男性家庭成员肿瘤风险的标志。2016年的一项研究显示，与生育对照组的一级亲属相比，接受精液分析的男性一级亲属患睾丸癌的风险增加了52%。此外，无精子症男性的一级和二级亲属患甲状腺癌的风险增加。此外，随后对10511名接受过精液分析的犹他州男性及其63891名兄弟姐妹和327753名表兄弟姐妹进行的回顾性队列研究显示，少精子症和生育力低下男性的兄弟姐妹与可生育对照组的兄弟姐妹相比，患儿童癌症的风险增加两倍以及特别急性淋巴母细胞白血病的风险增加三倍有关。尽管这些家族联系的起源尚不清楚，但共享的遗传学或环境提供了可能合理的机制。

男性不育症与非肿瘤性慢性疾病

男性不育症和心脏代谢疾病之间也有关联。虽然初发心血管疾病与精液质量受损有关，但最近的一项研究发现，高血压男性与未诊断高血压的男性相比，精液量、精子计数和精子活力较低，而男性不育症诊断后再发心血管疾病的问题尚不确定。迄今为止，所进行的许多研究已经使用了不育症的替代标记物，从而限制了数据的可解读性。例如，一项研究采用美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）-AARP饮食与健康研究的数据评估了父亲身份（即是否有孩子）和心血管疾病的风险，并发现无子女男性比成为父亲的男性死于心血管疾病的风险更高。然而，由于无子女男性未必不育，因此无子女是不育症并不完美的替代物。

一项调查美国保险索赔数据的研究表明，与对照组相比，被诊断为男性因素不育的男性患缺血性心脏病的风险更高。此外，美国一项研究指出，精索静脉曲张的男性心脏病发病率较高。虽然精索静脉曲张可能导致男性不育，但精索静脉曲张并不一定意味着不育。

鉴于精液质量低与肥胖有关，进一步的研究表明脂质浓度可能对精液参数产生负面影响，因为较高的血清总胆固醇和磷脂水平与精子形态较差有关。其他研究发现2型糖尿病男性中不育的患病率增加，而被诊断为男性因素不育的患者中，糖尿病发病的风险也增加。丹麦一项对24000多名不育男性的研究表明，不育男性初发和再发多发性硬化症的风险更高。考虑到多发性硬化的发病机制被怀疑为自身免疫性，因而另一项研究利用保险索赔数据评估男性不育症与自身免疫性疾病之间的关系，并发现不育男性的队列患风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症、Graves病和自身免疫性甲状腺炎的风险更高。尽管不育与自身免疫之间所提示的关联机制尚不清楚，但证据表明雄激素可能调节免疫力。此外，丹麦一项对男性不育症进行评估的研究发现，精子浓度、精子总数和精子活力的降低与全因住院率的增加有关。特别是，精子浓度低于1500万/ml与住院风险增加明显相关。与先前的研究一样，因果关系仍然不确定。可能同时影响男性生育能力和健康而与健康或生活方式相关的因素可以解释所确定的关联。然而，Latif及其同事研究了丹麦的一个大队列，并没有报告基于生活方式、生育状况、健康和社会经济状况而产生的影响改变，这表明生育和住院之间关联的生物学解释。

男性不育症与死亡率

考虑到男性不育症与慢性疾病之间的联系，研究人员已经研究了不育与死亡率之间的关系。德国一项包括600名男性的历史队列超过35年的分析未能确定精液质量与死亡率之间的相关性，尽管亚组分析表明队列中的老年成员之间可能存在关联。但是，由于该研究仅限于二战后德国的研究对象，其结论推及能力（外部真实性）仍然值得怀疑。最近，Jensen及其同事评估了超过43,000名在不育情况下进行了精液分析的丹麦男性的队列，并发现死亡率随着精子浓度的增加而降低。研究还发现，随着精子活力、形态和精液体积的增加，死亡率也以剂量-反应方式降低。随后对11000多名男性进行的一项多中心美国队列研究表明，精液参数受损男性（特别是精液体积、精子浓度、精子活力和精子总数减少）的死亡率明显高于精液参数正常的男性。特别是，有两个或两个以上精液参数异常的男性死亡风险高出2.3倍，尽管研究中的总死亡率不到1%。

概要

   对当前数据的回顾表明，精液质量和男性生育能力可能是整体健康的一个生物标志（图1）。越来越多的证据表明，男性不育症与初发和再发癌症、心血管疾病、代谢疾病和自身免疫疾病的风险增加有关，这一点也已在女性得到证实。尽管这些所谓的关联可能起源于基因、发育或生活方式，但这些关联的确切性质仍不清楚。需要进行其他研究以确定潜在的机制，并进一步阐明男性不育症与整体健康之间的关系。

图1  男性不育症与整体身体健康的关联