随着社会的发展,时代的进步,科学技术的日新月异,人类辅助生殖技 术 (Assisted Reproductive Technology,ART) 逐渐被人类广泛运用, 为渴望 拥有自己的孩子但是不能生育的夫妇带来了希望，找到了最佳的解决办 法。自从首例试管婴儿路易沙.布朗于 1978 年 7 月 25 日在英国诞生，ART 开始了漫长的历史，为不孕不育夫妇解决了难题，为人类生殖医学的发展 开辟了道路。

我们所说的“试管婴儿”并不是在试管中长大的婴儿,这只是一种通 俗的说法,准确的说是通过体外受精-胚胎移植技术(IVF-ET)妊娠出生的 婴儿。根据孕育方法的不同将试管婴儿分为传统的体外受精-胚胎移植技 术 (In Vitro Fertilization and Embryo Transfer,IVF-ET) 试管婴儿、卵胞浆内 单精子注射 (Inntro Cytoplasmic Sperm Injection,ICSI) 试管婴儿、种植前遗 传诊断 (Preimplantation Genetic Diagnosis,PGD) 试管婴儿和卵浆置换技术 试管婴儿,即所谓的第一代、第二代、第三代、第四代试管婴儿。每代试 管婴儿技术都有各自的适应症,并非一代比一代强。

第一代试管婴儿又称为常规试管婴儿,即 IVF-ET 是指将患者的卵子 和精子在培养皿中混合让卵子受精,然后把受精卵在体外培养所产生的胚 胎移植到患者子宫内的一种辅助生殖技术。正常情况下,育龄期妇女每个 月只有 1-2 个卵子发育成熟并排卵。但是由于体外受精、胚胎移植过程中 可能损伤或丢失卵子或胚胎植入子宫后不能正常着床发育,所以一次必须 尽可能多的获得卵子,一般为 8-10 个左右。故而,这种技术需要多种激素 类药物联合使用使女方超排卵获得更多的卵子,并且阴道 B 超监测卵泡的 大小,同时结合抽血检查雌激素(E2)值,调整用药剂量。当有 2-3 个以上卵 泡直径大于 18mm,并且 14mm 以上的卵泡数和 E2 值相当时,就可以注射人 绒毛促性腺激素(HCG),进而促使卵泡成熟,在注射HCG后34-36小时取卵。 取卵后立刻在显微镜下把卵子移植到含胚胎培养液的培养皿里,放置在 37 摄氏度的 CO2 培养箱中培养。取卵后 4-5 小时将处理后的精子与卵子 放在同一个培养皿里,一起培养 18 小时后,在显微镜下观察受精情况,受精成功的则称为受精卵。受精卵在体外培养 48-72 小时可以发育成 8-16 细胞的早期胚胎。此时根据患者的年龄,既往怀孕次数和胚胎的质量,决定 移植胚胎的数量,一般移植 3-4 个。最后在胚胎移植后需要黄体酮支持黄 体。由于这些过程都是在玻璃培养皿或试管中进行的,所以将这种助孕技 术出生的婴儿,形象的称为试管婴儿。胚胎移植后 14 天,可以通过尿或抽 血确定怀孕与否。怀孕 5-7 周时,通过 B 超检查胚胎数及着床部位。这种 传统的试管婴儿技术主要用于因女性输卵管不通、宫颈因素和免疫因素导 致的不育.

第二代试管婴儿是卵母细胞胞浆内单精子注射试管婴儿即 ICSI,是 在显微镜及微操纵仪控制下,通过特制的微穿刺针把经过制动处理的单个 精子注射到一个发育成熟的卵母细胞胞浆内,其余过程与传统试管婴儿的 相同。与第一代试管婴儿技术的主要区别在于,它并不是将许多卵子与数 百万甚至上亿的精子直接在体外混合培养,而是通过直接将精子注入到卵 母细胞胞浆内达到助孕。ISCI 主要用于男性因素(如少精子、精液中无精 子、精子活动低下等)引起的不育,也可用于传统 IVF 或其他辅助受精方式 失败或免疫性不孕等患者。这种技术存在的最大问题是与卵子结合的精子 是人为选出来的,未经过自然界的选择,有可能把有缺陷的基因遗传给下 一代。

第三代试管婴儿也称胚胎植入前遗传学诊断(PDG),指在 IVF-ET 的胚 胎移植前,取胚胎的遗传物质进行分析,了解胚胎是否携带遗传疾病,弃去 有异常的胚胎,筛选健康的胚胎移植到宫腔内,防止遗传病传递给下一代 的方法。我们一般是当胚胎在体外发育成 4-8 个细胞阶段时,取出 1-2 个 卵裂球进行活检,分析遗传物质。PDG 基本上解决了 ICSI 遗留下来的问题, 从生物遗传学角度,它能帮助人类生育最健康的后代。通过产前诊不仅能 实现优生和降低流产率,而且将使试管婴儿的成功率整体提高两成达到 70%,尤其是将使高龄女性的成功率提高五成。最具有前景的是,可以通过 此技术对有缺陷的或是有隐患的胚胎实施基因治疗,需要我们进一步研究 开发。

第四代试管婴儿就是卵浆置换技术,这是新发展起来的技术。指的是 把年轻的、身体健康的女性卵子的细胞浆与想生孩子但卵子质量差的妇女 的卵子的细胞核重新组合形成一个新的、优质的卵细胞,随后与精子体外受精形成受精卵,在进行早期胚胎发育后,植入后者母体子宫继续发育而 诞生的婴儿。这样生下的孩子与提供卵细胞浆的第三者毫无关系。这种技 术主要适用于年龄偏大或是身体条件不好,导致卵子质量不高和活力差的 女性。

试管婴儿最早阶段的妊娠成功率仅有 2.94% [3] 。到八十年代,妊娠成功 率才提高到 20-30%。现在我国临床成功率可达到 50% 。通过罗伯特. 爱德华兹等人的不断钻研,试管婴儿技术已逐渐成熟,目前,基本上实现了 该项技术的普及性。到目前为止,全球大约已有试管婴儿 400 万问世 [5] 。 据统计数据显示,近年来发达国家试管婴儿的出生比例明显增高,已经占 新生儿总数的 1%-3% 。

虽然试管婴儿技术越来越成熟，但是无论是哪一代试管婴儿,即使竭力 模仿人的自然受孕过程,终究与自然受孕是有差别的,因为它经过了人为 的干扰,所以无形中试管婴儿与自然受孕儿在各个时期会有程度不同的差 别。试管婴儿技术中精卵细胞的结合并不同于自然受孕过程，而且精子的 获能及获能后的顶体反应并非在女性生殖道内进行，另外，ICSI 中的侵 入性操作及精子质量等问题，是否会使试管婴儿与自然受孕儿之间存在差 异，让我们产生了深深的思考。试管婴儿的母亲和子代近期及远期的安全 性如何？能否有同样的生存质量，在生长发育、智力、认知等方面有无不 同，日益受到人们的关注。试管婴儿一路走来，争议不断，仁者见仁，智 者见智。

1 对通过 IVF 受孕的母亲的影响

赵力新等 研究显示,试管婴儿的多胎率高,多胎组早产率（10.9%） 明显比单胎组(1.1%)高。杨丽霞等 报道,试管婴儿多胎的早期流产率、 剖宫产率、早产率与围产期新生儿死亡率均明显比单胎组高。在 IVF-ET 中为了提高母体的受孕率,一次移植 3-4 个胚胎,多胎妊娠率是普通人群 的 20 倍,仅仅常规的试管婴儿多胎率就大于 10%,不仅有双胞胎,甚至有三 胞胎或是四胞胎 。在 IVF-ET 中最常见的并发症就是多胎,而且多胎妊娠 发生流产及部分胎儿丢失、早产的风险也随之增加。

接受 IVF 治疗的女性妊娠期高血压（简称妊高症）发生率高：有文献 报道，ART 受孕的双胎妊娠妊高症发生率为 26.83%-34.04% [10,11] 。柯茹报 道显示 [12] ,试管组双胎妊娠孕妇围生期妊高症的发生率比自然妊娠产妇高。其原因可以归纳为以下几方面:(1)文献报道，ART 的超促排卵过程需 要使用大量人绒毛膜促性腺激素(HCG)治疗，HCG 可以激活肾素-血管紧张 素-醛固酮系统,而此系统与妊高症的发生有关 [13] 。(2)试管婴儿中多胎妊 娠率高，而且当多胎妊娠时，子宫腔压力过大，胎盘严重缺血缺氧，导致 脂质过氧化及绒毛间隙的白细胞活化，加剧了氧化应激与免疫损伤，造成 血管内皮细胞的激活功能障碍和结构受损，容易引起妊娠期高血压疾病的 发生 [14] 。(3)应用 ART 的孕妇往往需要承受更多社会和家庭的压力，精神 自然高度紧张，成为妊娠期高血压疾病的诱发因素。另外，在试管婴儿中 部分为赠卵妊娠，胚胎作为一完全异体抗原，其免疫因素和妊高征发生的 关系如何，有待进一步研究 [15] 。

接受 IVF 治疗的女性在妊娠期糖尿病（GDM）发生率高： Adler-Levy 等 [16] 人研究发现：GDM 在 IVF 和促排卵组发生率高，认为在这些患者中多 囊卵巢综合征(PCOS)占的比例相当多，同时此类患者存在胰岛素抵抗的病 理状态，另外，促排卵过程中高雌孕激素、高胰岛素样生长因子，也有可 能导致孕期 GDM 发病率增高。梁润彩等 [17] 报道，助孕的双胎孕妇妊娠期糖 耐量异常或 GDM 的发生率高于自然受孕双胎的孕妇。GDM 还受种族、遗传、 环境等的影响，另外，它与高血压、不孕症也有关 [18] 。王晓临研究显示 [19] ： 无论是试管婴儿组还是自然受孕组经过系统的营养指导和正规胰岛素治 疗的 GDM 母亲所生新生儿的早产率、先天畸形、胎儿宫内生长受限无明显 差别。患有 GDM 的孕妇需要正确的饮食控制及好的依从性，注意监测血糖， 避免对胎儿的不良影响。

IVF 技术对女性的长期影响:IVF 技术中需要应用的大剂量促性腺激素 (Gn RH),年轻、瘦小和多囊卵巢患者对 Gn RH 反应敏感,可出现卵巢过度刺 激综合征,如卵巢增大、胸水、腹水、少尿、电解质紊乱甚至休克。严重 病例需入院治疗,发生率为 0.4%-0.5%,一旦延误会出现心、脑、肾脏衰竭, 危及生命 [20] 。试管婴儿技术过程中，控制性超排卵 (controlled ovary hyperstimulation ， COH) 完全打破了女性的正常生理功能,导致女性体内的 雌激素水平显著升高,这样女性患者是否易患对雌激素敏感的肿瘤,比如 卵巢癌或乳腺癌,一直以来备受关注。从现有的流行病学研究来看 [21] ,卵巢 的刺激不会直接导致癌症,但是长期影响有待进一步追踪研究。

试管婴儿与普通受孕婴儿的不同

大量关于接受 IVF 和 ICSI 治疗后出生的婴儿的流行病学调查显示 ART 是基本安全的。与自然妊娠相比,IVF 不会导致先天畸形,染色体异常后代 发生比率不会增加 [22,23] 。但是由于试管婴儿技术绕过了正常生殖活动中对 精子的自然选择,极有可能将某些隐性的遗传缺陷遗传给下一代。一个澳 大利亚的研究小组通过对 837 例 IVF-ET 的婴儿,301 例 ICSI 的试管婴儿 与 4000 例普通婴儿对比评估,同时考虑到一些妇女生育年龄大,已经生育 的孩子数量,所生产的试管婴儿性别等因素,发现试管婴儿患先天缺陷的 比例高 [24] 。经 ICSI 治疗出生的新生儿总体来说畸型率相似于 IVF 及自然 妊娠,但有轻微增加的尿道下裂等的畸形 [25] 和染色体异常的比例 [26] 。 Silver 等 [27] 研究显示,试管婴儿组尿道下裂的发生率 5 倍于自然受孕组 (1.5%和 0.3%),认为可能与母亲孕期使用黄体酮或与引起母亲或父亲不 孕的内分泌异常有关。目前，肉眼可见的先天畸形儿在我国每年约有 20 万-30 万出生,另外再加上出生数月或数年出现缺陷的儿童总数高达 80 万 -120 万,约占每年出生人口总数的 4%-6% [28] 。王雪梅等报道 [29] ,试管婴儿畸 形发生率高于自然受孕儿，而且以心脏畸形更明显。Christina Bergh ［30］ 、 Viot ［31］ 等也发现，试管婴儿儿童的主要畸形的发生率高，以泌尿生殖系 畸形与心血管畸形为主。张勇等 ［32］ 报道显示:在遗传性疾病的发生上试管 婴儿高于自然受孕儿，提示 IVF-ET 有发生先天性畸形的高危性，故而， 我们应该更加重视胚胎移植前诊断，避免有遗传性疾病患儿的出生。

试管婴儿由于其特殊性，容易出现早产、多胎、围产期并发生。但是从 各种疾病的发生是否与自然受孕儿有差别，众说纷芸。Marjolein ［33］ 、 Kirsten ［34］ 等人通过研究一致认为，IVF、ICSI 出生儿发生早产、多胎、 低出生体重儿和妊娠合并症等的危险性比自然受孕儿更大。王建湘等人 [35] 报道，在围产期疾病方面，包括窒息、消化道出血、颅内出血及极低出生 体重儿，试管婴儿发生率均显著高于自然受孕儿。

柯茹等人报道 [12] ，试管婴儿组仅新生儿高胆红素血症的发生率高于自然 受孕组，缺血缺氧性脑病、坏死性小肠结肠炎、NRDS、窒息、感染的发生 率与自然受孕组并无差别。但是张静等 [36] 报道，试管早产儿新生儿呼吸窘 迫综合征（NRDS）发生率明显高于自然受孕早产儿，而且其病死率也高， 目前原因尚不明确。有人认为，试管婴儿多胎发生率高，多胎可以引起早 产及 NRDS [37] 。试管婴儿新生儿肺部的发育是否受影响，至今未见此方面的报道，有待于深入研究.

关于试管婴儿在生长发育方面，米弘瑛等人 [38] 通过头围、身长、体重 等指标研究发现，试管婴儿与自然受孕儿在体格发育上无差异。韦雪桦 [39] 也报道,试管婴儿与自然受孕儿在体格发育指标等方面无差异。柯茹等人 报道 [12] ,双胎选择性宫内生长受限高于自然受孕组。有报道显示 [40] ,IVF-ET 双胎妊娠的孕妇的胎盘较薄,重量较轻,有梗死和坏死形成,使其胎盘功能 较差,不能提供足够的营养,进而造成胎儿宫内生长受限。此外,也存在两 个胎儿间胎盘分配的不均等,导致两胎儿间的营养和氧供不平衡,最终出 现选择性胎儿宫内生长受限。双(多)胎试管婴儿易发生早产,早产儿各个 系统器官功能发育不成熟,生活能力及免疫力低下,容易出现多种并发症 [41-43] 。试管婴儿发生早产的原因主要是母体和双胎的因素,母亲均有婚后 多年不孕,年龄偏大和心理情绪不稳定等因素 [44] 。这就需要我们更加关注 通过 IVF 受孕的孕妇，尤其是双胎者。

在神经系统方面， Alastair 等 ［45］ 研究发现 IVF 出生儿比自然分娩儿更 可能发生神经系统异常，尤其是脑瘫和发育迟滞。而且从长远看来,未成 熟儿容易出现脑性瘫痪(CP),早产儿、低出生体重儿由于脑部的病理改变 容易出现脑室周围白质软化或颅内出血,是影响以后生存质量主要病理基 础。未成熟儿是 CP 最常见的高危因素,而多胎妊娠的早产儿出生率是单胎 的 7 倍,致使 CP 发病率增高 4 倍,双胎 CP 患病率高达 1%-15% [46] 。国内有 学者多次指出,CP 是慢慢出现的,1-2 岁出现运动障碍,等到确诊后再治疗 已为时晚矣 [47] 。早期干预对早产儿的智力发育有促进作用,可改善早产儿 发育和减少伤残 [48,49] 。

关于试管婴儿远期生存质量的评估，国内外研究报道，试管婴儿较自 然受孕儿更易出现脑损伤及精神、体格、认知发育异常 ［50-51］ 。而国外有 研究显示, 在智能、体格、心里、精神等方面试管婴儿与自然受孕儿无显 著差别。叶郁辉等 [52] 报道，1 岁内在体格生长发育及智能发育上，单胎试 管婴儿与自然受孕儿总体上无明显差别。因为 IVF-ET 受孕的母亲比自然 受孕儿的母亲更加的关心小儿的生长发育。所以,系统的保健指导可使试 管婴儿接受更好的科学养育, 保证 1 岁内其心理发育、营养状况等方面与 自然受孕儿相似,几乎都在正常范围内。进一步追踪研究发现,ART 后代在 体格、运动和认知等方面与自然受孕儿童并无差异 [53,54] ,但是 ART 技术对子代是否有细微的、长期的和晚现的影响目前还不十分清楚,需要我们长 期的追踪研究。

3 试管婴儿面临的挑战

多胎妊娠是试管婴儿技术最常见的并发症。为了保证单次移植妊娠成 功率,大部分移植中心常规移植 2-3 枚胚胎,同时使试管婴儿多胎妊娠率 达到 l5%-40%不等,远远高于自然妊娠的多胎率(1%-2%)。多胎妊娠不但给 母婴带来额外的风险,而且过多双胎的出现也会对社会和家庭观念带来冲 击。所以，需要通过减胎术,控制妊娠数在两胎以内,保证妊娠质量。ICSI 技术最大的问题是与卵子结合的精子是人为选出来的,并没有经过自然界 的选择,很有可能把有缺陷的基因遗传给下一代。这就需要我们慎重选择 此技术，严格掌握适应症，并进行胚胎移植前诊断。

试管婴儿技术不管是对母亲还是对胎儿均有不同程度的影响，需要我们辩证的看待。虽然有些报道显示了，在出生体重,生理缺陷及身体障碍 的发生风险试管婴儿相对偏高,但是我们的技术一直在发展，可以通过各 种方法来降低发生率，比如可以通过 PDG 来进行胚胎移植前的遗传学诊断, 避免遗传性疾病的发生。总体来看 ART 是相对安全。但是 ICSI, PGD 和卵 浆置换技术是在传统 IVF-ET 上发展起来的,对实验操作者的技术要求有 所提高。操作过程中可能会损伤胚胎的完整性;胚胎移植时间的延长、胚 胎体外条件的改变,均有可能影响胚胎的质量。这些都是需要我们继续研 究的问题。

试管婴儿技术出现后，有些人为了帮助别人，捐赠了卵或者精子，面 对这种情况，在孩子的问题上并不涉及到责任或者义务，但是他们会面临 着伦理方面的问题，对于孩子他们现在怎么认识，将来又会怎么认识，心 理上有什么影响，这都是不能忽视的。另外就代孕而言，帮助别人怀孕的 那位母亲，从生物学意义上来说她已经是孩子的母亲，在孩子出生以后她 选择放弃还是要求在孩子方面的权利，也是很重要的伦理方面问题，而且 有些代孕母亲经过了十月怀胎后想拥有此胎儿，从而引起了家庭之间的纠 纷，这都是很严重的伦理问题，需要找出更好的解决方案。

随着试管婴儿技术的发展,在给不孕不育家庭带来希望的同时还存在 许多问题,需要我们进行大量的研究,来了解通过 ART 受孕对孕妇及新生 儿所带来的短期和长期的影响,进而指导临床,做到早预防、早诊断、早治疗,减少社会、家庭及个人的负担。

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