男性因素不育被严重低估，每三个周期中就有一个涉及男性因素不育，每六个周期就有一个以男性因素不育为唯一原因

男性因素不育周期中约有一半涉及至少一项女性因素，而且男性因素不育周期中约有一半女性伴侣＜35岁

精液常规分析无法为男性因素不育提供完整全面的评估

2022年3月24日，美国生殖医学协会（ASRM）发布报告：《美国涉及男性因素不育的辅助生殖周期，2017-2018：国家辅助生殖技术检测系统》（Assisted Reproductive Technology (ART) Cycles Involving Male Factor Infertility in the United States, 2017-2018: Data from the National ART Surveillance System (NASS)），这是全球首次发布男性不育对ART结局影响的国家级报告，我们一起来看看吧！

摘要

目标：描述美国涉及特定男性因子不育的辅助生殖技术周期的流行病学及处理特征。

设计：对国家辅助生殖周期检测系统（NASS）的周期数据进行横截面分析。

场景：数据选自2017-2018年NASS的周期。

患者：凡接受ART治疗的患者都被纳入分析，包括新鲜或冷冻胚胎的自体或供体移植。

主要观察指标：本分析使用NASS中男性因素不育类别的最新详细数据，涉及处理特征及男性伴侣的人口学特征。

结果：在399,573次计划移植胚胎的周期中，30.4％（n = 121,287）周期的原因包括了男性不育诊断。其中，在16.5％的周期中，男性因素是唯一的原因，13.9％的周期中同时报告了男性及女性因素；涉及男性不育周期中的21.8%包含多个男性不育的因素。异常的精子参数是最常见的报告诊断（79.7％），其次是医学疾病（5.3％）和遗传或染色体异常（1.0％）。

59.6%的男性不育的周期中涉及40岁及以下的男性。 胞浆内单精子注射精子是ART的主要方法（81.7％）。26.8％的周期中使用了植入前遗传检测，66.8%的周期使用单胚胎移植。

结论：男性不育是不孕不育的重要原因。持续对男性不育ART周期的流行病学及特征进行评估可为改进治疗选择及改善ART结局提供帮助。需要进一步研究来评估男性因素不育。

引言

全球约有5000万夫妇患有不孕不育症，定义为 “生殖系统的疾病，在12个月或更长的常规无保护性交后未达到临床妊娠”。虽然研究和监测努力主要集中在女性因素不孕症，但男性因素不育也严重影响夫妇生育孩子的能力。

男性因子不育症被定义为“主要是由男性因素引起的不孕，包括：异常的精液参数或功能；生殖系统的解剖学，内分泌，遗传，功能性或免疫异常；慢性疾病；无法让精子停留在阴道中的性病。评估精液参数，包括浓度，前向运动度和精子形态是评价男性生育状态的重要工作之一。

根据美国家庭增长的调查（NSFG），9.4％的男性（估计约为380万名男子，无论婚姻，同居或关系状况如何）在2006-2010年期间均报告在25-44岁使用生育服务。尽管许多男性患有不育症并寻求治疗，但很少有关于男性因素不育流行病学的报道。需要大样本研究来确定男性因子不孕的特定诊断，而不仅仅是基于精液质量的分析。

虽然有关于普通人群中男性因素不育患病率的信息很少，但每年都会在接受ART治疗的人群中监测男性因素不育。 1992年，美国国会通过了生育诊所成功率和认证法案（FCSRCA）。本法要求美国的所有生育诊所向疾病控制和预防中心（CDC）报告所有辅助生殖技术开展的详细信息，而CDC需要发布美国所有生育诊所的标准化成功妊娠率。自从1995年以来，CDC每年通过国立ART监测系统基于最新的数据报告ART成功率，包括ART周期的类别，数量，及结局。历时二十多年，数据集合工具已经为每个周期纳入了八种女性诊断。然而，男性因素不育是作为一个单独变量来提示是否存在男性不育。从2016年开始，NASS拓展了ART周期的数据收集范围，补充了男性因素不育及男性出生日期等其他信息。这项横截面研究的目的是分析NASS的数据来获得关于2017-2018年男性因素不育亚类别的流行病学及特征。

材料和方法

数据源

自2011年以来，美国ART诊所每年至少报告美国所有ART周期的97％，包括患者人口统计数据，病史，诊断，临床参数和结果。在2016年之前，诊所在NASS中报告男性因素不育为原因的周期是采用简单的二分法“是/否”变量。从2016年开始，在四个子类别中报告男性因素不育症：医疗状况，遗传或染色体异常，异常的精子参数和其他男性因素。对于每个周期，可以报告一个或多个诊断或原因。

异常的精液参数被定义为以下任何报告：1）阻塞性无精症，射出的精液中完全没有精子，这可能由附睾，毒素或射精管道病理学引起; 2）非阻塞性无精症，精液中没有精子的原因为睾丸发生破坏，毒素或染色体异常，如Y-染色体微缺失或核型异常（例如，KlineFelter综合征）。 3）轻中度少精子症，精液具有低浓度的精子，定义为每mL含有500万至1500万个精子; 4）重度少精子症，定义为每mL精液少于500万个精子; 5）精子运动度底，定义为低于实验室范围，通常小于40％;或6）精子正常形态比例低，定义为低于实验室规范，通常小于4％。

由于第一个报告年份的数据存在不一致的情况，2016年年男性因素周期数据被排除在分析之外。通常情况下，从收到改变数据收集方法的通知到应用这些改变，诊所需要一个过渡期。我们使用SPSS第27版来检查2017年和2018年男性因素不育诊断的流行病学，并用患者和处理特征进行分层。用已知数据的百分比来表示结果。

缺失特征的数据包括男性年龄（13.4%），男性种族（37.0%），精子来源（61.2%），精子状态（67.9%），及是否进行ICSI（10.6%）。尽管精子来源和精子特征数据缺失明显，本分析也纳入了这两个参数，因为它们是男性因素不育的重要因素。

研究人群

患者特征包括男性年龄，男性种族，精子来源（伴侣，捐赠者，患者或混合），精子状况（新鲜，冻结或混合），女性年龄及女性诊断（输卵管因子，排卵障碍，卵巢储备减少，子宫内膜异位症，子宫因子，其他因素，未解释的因子，没有女性诊断）。其他比赛包括非西班牙裔多比赛，非西班牙裔美国人夏威夷，非西班牙裔太平洋岛民，非西班牙裔美国印第安人和非西班牙裔阿拉斯加本地人。为周期（精子源）提供精子的个体分为4个类别并定义如下：1）“伴侣”女性患者的男性伴侣用作精子的来源; 2）“捐赠者”是女性患者或夫妇使用供体精子的时候; 3）“患者”是指男性是主要患者，使用供卵或代孕胚胎; 4）“混合”可以是伴侣，供体和/或患者的任何组合作为精子源。治疗特性包括胞浆内单精子注射（ICSI），植入前遗传检测（PGT）和单胚胎转移。该研究经疾病控制和预防中心的机构审查委员会批准。

结果

2017-2018年，在399,573个准备胚胎移植的周期中，121,287（30.4％）个周期报告男性因素不育是ART的原因。 其中，在16.5％的周期中报告了“仅有男性因素不育”，同时报告了男性和女性因素的周期占另外的13.9％。在患有男性因素不育周期中，21.8％有一个以上的男性因素。异常的精子参数（79.7％）是最常见的男性不育诊断，其次是医学疾病（5.3％），遗传或染色体异常（1.0％）；其他男性因素则占17.6%。异常的精子参数进一步分为以下子类别：无精子症（11.1％），少精子症（37.5％），低运动度（30.8％）和正常形态比例低（41.4％）。 在正常形态比例低的周期中，83.3%有一个以上的男性因素不育诊断。

年龄和种族

男性因素不育症的男性年龄分布如下：＜35岁占33%，35至40岁占36.8%，41至50岁占24.7%，50岁以上占5.5%。 男性40岁或以下占到每一个男性因素不育亚类别的大多数周期（范围：61.9％-85.0％），除外阻塞性无精症，56.7％周期中男性≥41岁。非西班牙裔白人是所有男性因素不育亚类别中最常见的种族（范围：67.0％-82.3％）。

精子来源和特征

对于已知精子来源的男性因素周期，93.6％使用伴侣精子，5.7％使用捐赠精子，少于1％使用男性患者或混合精子。36.5%的非梗阻性无精症周期，以及37.1%的遗传或染色体异常周期使用捐赠精子37.1%。所有其他的男性因素周期基本上使用伴侣精子：医学疾病（89.7％），阻塞性无精症（92.0％），严重的少精子症（95.7％），轻中度少精子症（98.5％），精子运动度地下（97.8％），正常形态比例低（98.6％）和其他男性因素（84.2％）。

对于具有已知精子状态的男性因子不育周期来说，81.2％的周期使用新鲜精子，18.1%的周期使用冷冻精子，1%则为混合性。大多数患有医学疾病（58.8％），严重的少精子症（84.1％），轻中度少精子症（94.0％），精子运动度低（90.5％），正常形态比例低（94.3％），及其他男性因素（65.6％）的周期使用新鲜精子。而遗传或染色体异常的循环（70.8％），阻塞性无精症（69.7％）和非阻塞性无精症（74.7％）使用冷冻精子。

女性伴侣

在大约一半（48.3％）的男性因素不育周期中，女性伴侣年龄小于35岁，而12.0％周期中女性伴侣年龄超过40岁。 与遗传或染色质异常相关的周期中女性伴侣＜35岁的比例最高（61.0%）。 在具有男性因素不育症的121,287个周期中，55,528个（45.8％）也至少有一个女性诊断。卵巢储备减少是与男性因素不育相关的最常见的女性诊断，亚类别分别为：医学疾病（22.8％），遗传或染色体异常（13.5％），阻塞性无精症（18.2％），非阻塞性无精症（15.1％），严重少精子症（17.7％），轻中度少精子症（20.2％），精子运动度低（21.9％），精子正常形态比例低（23.8％），其他（23.6％）。

ART处理

ICSI（胞浆内单精子注射）是男性因素不育周期所使用的主要方法（82.7％），亚类别比例为：异常精子参数（84.0％），医学疾病（78.8％），遗传或染色体异常（76.6％） ，其他男性因素（72.7％）。

PGT（植入前遗传检测）用于26.4％的男性不育周期，亚类别比例为：遗传或染色体异常（35.9％），医学疾病（30.7％），异常的精子参数（范围：21.1％-31.2％）和其他男性因素（28.0％）。

66.8%的男性因素不育周期使用了SET（单胚胎移植），亚类别比例为：遗传或染色体异常（74.2％），医学疾病（71.9％），异常的精子参数（66.6％）和其他男性因子（65.8％）。

讨论

在2017年至2018年在美国进行ART的所有患者和夫妻中，男性因素不育症的总体流行率为30.4％。每六个周期中就有一个周期以男性因素不育为唯一ART原因。对于大多数男性不育因素的周期中，男性年龄为40岁及以下。异常的精子参数是最常见的男性因素诊断，见于80%的男性因素周期中。

虽然女性的年龄是不孕症的重要因素，但男性年龄增加会影响精液参数，因此降低怀孕的可能性。在这项研究中，大多数男性不育周期涉及的男性年龄为40岁或以下。我们的结果表明，男性因素不育周期中约有一半涉及至少一项女性因素，而且男性因素不育周期中约有一半女性伴侣＜35岁。

由于衡量浓度，前向运动度和精子形态的精液分析，是评估男性因子不孕的基本和最常用的策略，因此异常的精子参数是与男性因素不育相关的最常见的因素。

然而，精液分析并未提供对男性因素不育的综合评估。将近五分之一的周期报告了“其他男性因素”。大约一半的“其他男性因素”周期缺少NASS数据中的解释；另一半的周期存在多种解释，需要在未来进行分析。除了异常精子参数外，对男性因素不育的进一步评估会为男性因素不育的原因提供更好的解释。

在本研究中，男性种族信息缺失超过三分之一（37.0％）。根据报告的数据，非西班牙裔白人是广大患者，尽管有证据表明有色人种受到不育的影响更严重，但白色人种依然是寻求生殖诊所帮助的主要人群。研究表明，社会经济因素，缺少接受生育服务的机会，就诊延迟都可能是有色人种没有接受生育服务的原因。需要进一步提升NASS监测数据中对种族的报告，来更好地理解接受生育服务的人群，接受服务的原因及ART结局。

本研究中检测的治疗参数是在男性不育环境下使用PGT，ICSI和SET。 PGT用于大约四分之一的男性不育周期中，并且在男性伴侣有遗传和染色质异常的情况下使用频率更高。在这种情况下PGT使用率更高是可以预期的，因为PGT在已知父母具有遗传异常的场景下可提供帮助。 美国生殖医学协会及辅助生殖技术协会均推荐ICSI用于男性因素不育夫妇或使用PGT的其他适应症。ICSI是男性因素不育周期中受精的主要方法。尽管缺乏ICSI对非男性因素不育夫妻有益的证据，但诊所在大多数男性因素和非男性因子周期中都在使用ICSI。在本研究中，ICSI用于超过80％以上的男性因素不育周期。单胚胎移植的使用率在不断上升，初步报告显示男性因素不育使用SET后的临床妊娠率与其他类型不育使用SET后的妊娠率并无显著差异。女性年龄和使用PGT是决定ART中移植胚胎数目的主要因素。男性因素不育似乎在移植胚胎数目的决定中不是主要因素。单胚胎移植，用于三分之二的男性因素不育周期，是降低ART方式多胎及改善生育结局的一项策略。

之前对男性因素不育的研究未能够描述特定男性因素不育的患病率和特征，有很多原因。在2016年之前，在使用ART的人群中男性因素不育仅用二分法“是/否”来报告，而且ART监测主要专注于女性患者。在社会结构的影响下，生育问题一直以来被定义为女性问题，男性来寻求治疗的可能自然就下降了。本报告包含在美国大约98％的ART周期，因此对全美数据具有很高代表性。然而，这项研究有三个主要限制。首先是存在大量未知或缺失的数据，特别是对于精子状态，精子来源和种族。男性因素不育周期的不同特征缺失度不同，如男性年龄（13.4％），男性种族（37.0％），精子来源（61.2％），精子状况（67.9％）和ICSI（10.6％）。读者在解释结果时应谨慎，要考虑到缺失度因素。需要进一步评估来理解为什么诊所未收集和/或报告这些缺失数据。其次，本分析是建立在周期层级数据上，而不是基于患者的分析。

因此，患者可能被重复计数，因为患者在两年内可进行多个周期。最后，与使用监控数据的任何研究一样，数据的准确性受到诊所数据输入的限制。但是，CDC每年会对质量进行控制，这称为验证，将医疗记录与NASS中的数据输入进行比较，以确保数据报告准确。每年约有8％的诊所验证。根据2018辅助生殖技术监测报告的最新验证，男性因素不育的差异率为5.4％。此外，男性因素不育没有充分报告，因为在大多数差异中，病史中可找到男性因素，但在NASS中却未报告。

这些数据突出表明认识和解决男性因素不育问题的重要性，因为后者与整体生育率和ART使用有关。这些调查结果还表明在ART周期中收集男性因素不育具体信息的重要性，来更好地理解相关人群。此外，生育保健保险覆盖的政策，可考虑纳入男性不育因素。

国家公共卫生行动计划建议，通过收集来自国家ART监测系统的男性伴侣的其他数据，来检测，预防和管理不孕不育。后续关于男性因素不育的监测及本研究是理解男性因素影响ART成功率深度及广度的第一步。需要进一步使用NASS数据的研究来评估除精液分析状态外的诊断。未来研究也可能包括对男性因素及非男性因素的统计比较，以及生殖内分泌专家与泌尿科专家对男性因素不育诊断的比较，以便更好地理解这两个学科不同的视角。尽管对男性因素不育的监测最近几年一直在改进，但仍有很多继续改进的机会，如在男性人口学，精子来源特征，处理方式等数据上降低收集的缺失度，已达到更号的分析。持续改进的监测能为识别男性因素不育和改进不育夫妇的治疗提供帮助。

结论

男性因素不育对美国不育治疗有重大影响。需要更多的研究集中在男性因素不育方向。 继续评估男性因素不育周期的患病率和特征可以为治疗方案提供信息，并改善ART结局。

参考文献

Amy Jewett, Lee Warner, Jennifer F. Kawwass, Akanksha Mehta, Michael L. Eisenberg, Ajay K. Nangia, James M. Dupree, Stanton Honig, James M. Hotaling, Dmitry Kissin,Assisted Reproductive Technology (ART) Cycles Involving Male Factor Infertility in the United States, 2017-2018: Data from the National ART Surveillance System (NASS), F&S Reports,2022